요약

배경

중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)에 대한 안전하고 효과적인 백신이 높은 범위에 배치되면 COVID-19 대유행 제어에 기여할 수 있습니다. 우리는 4 건의 시험에 대한 통합 중간 분석에서 ChAdOx1 nCoV-19 백신의 안전성과 효능을 평가했습니다.

행동 양식

이 분석에는 영국, 브라질 및 남아프리카에서 수행 된 4 개의 진행중인 맹검, 무작위, 대조 시험의 데이터가 포함됩니다. 18 세 이상의 참가자들은 ChAdOx1 nCoV-19 백신 또는 대조군 (수막 구균 그룹 A, C, W 및 Y 결합 백신 또는 식염수)에 무작위로 배정되었습니다 (1 : 1). ChAdOx1 nCoV-19 그룹의 참가자는 5 × 10 10을 포함하는 두 가지 용량을 받았습니다.바이러스 입자 (표준 용량; SD / SD 코호트); 영국 시험의 일부는 첫 번째 용량 (저용량)으로 절반 용량을, 두 번째 용량 (LD / SD 코호트)으로 표준 용량을 받았습니다. 1 차 효능 분석에는 두 번째 백신 접종 후 14 일 이상 동안 핵산 증폭 검사 양성 면봉을 사용하여 혈청 음성 참가자의 증상이있는 COVID-19가 포함되었습니다. 참가자들은받은 치료법에 따라 분석되었으며, 데이터는 2020 년 11 월 4 일에 마감되었습니다. 백신 효능은 1-연령에 맞게 조정 된 강력한 푸 아송 회귀 모델에서 파생 된 상대적 위험으로 계산되었습니다. 연구는 ISRCTN89951424 및 ClinicalTrials.gov , NCT04324606 , NCT04400838 및 NCT04444674에 등록되어 있습니다.

결과

2020 년 4 월 23 일부터 11 월 4 일까지 23,848 명의 참가자가 등록되었고 11,636 명의 참가자 (영국의 경우 7548 명, 브라질의 경우 4088 명)가 중간 1 차 효능 분석에 포함되었습니다. 두 가지 표준 용량을받은 참가자의 백신 효능은 62 · 1 % (95 % CI 41 · 0–75 · 7; ChAdOx1 nCoV-19 그룹 4440 개 중 27 [0 · 6 %] 대 71 [1 · 6 %) ]) (대조군 4455 명 중))와 저용량 후 표준 용량을 투여받은 참가자의 효능은 90 · 0 % (67 · 4–97 · 0, 1367 대 30 [2 · 1374 개 중 2 %; p 상호 작용 = 0 · 010). 5807 30 [0 · 5 %] 두 그룹 전체에 걸쳐 백신의 효능은 70 · 4 % (95 · 8 % CI 54 · 6 · 8-80이었다 VS5829 개 중 101 개 [1 · 7 %]). 첫 번째 투여 후 21 일부터 COVID-19로 입원 한 10 건의 사례가 모두 대조군에서 발생했습니다. 2 명은 사망 1 명을 포함하여 중증 COVID-19로 분류되었습니다. 안전 추적 조사 기간은 74,341 명 (중앙값 3 · 4 개월, IQR 1 · 3–4 · 8)이었습니다. 참가자 168 명에서 175 건, ChAdOx1 nCoV-19 그룹에서 84 건, 통제 그룹. 세 가지 사건이 백신과 관련이있을 가능성이있는 것으로 분류되었습니다. 하나는 ChAdOx1 nCoV-19 그룹, 하나는 대조군, 다른 하나는 그룹 할당에 가려진 참가자입니다.

해석

ChAdOx1 nCoV-19는 허용 가능한 안전성 프로필을 가지고 있으며 진행중인 임상 시험의 중간 분석에서 증상이있는 COVID-19에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.

자금

영국 연구 및 혁신, NIHR (National Institutes for Health Research), 전염병 대비 혁신 연합, Bill & Melinda Gates Foundation, Lemann Foundation, Rede D' Or, Brava and Telles Foundation, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley 및 South Midland 's NIHR 임상 연구 네트워크 및 AstraZeneca.

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소개

중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)로 인한 COVID-19 대유행이 계속 확산됨에 따라 노인과 기존 건강 상태가있는 사람들의 상당한 사망률을 포함하여 건강에 광범위한 영향을 미치고 있습니다.

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 그리고 물리적 거리두기 조치로 인해 세계 경제에 미치는 영향은 사회에서 가장 취약한 사람들에게 가장 큰 결과를 가져옵니다.

바이러스의 전 세계 확산에도 불구하고 많은 국가에서 많은 인구가 지금까지 감염을 피하고 SARS-CoV-2에 대한 면역력이없는 것으로 생각됩니다.

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백신은 인구 면역력을 높이고 심각한 질병을 예방하며 지속적인 건강 위기를 줄이는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이에 대응하여 SARS-CoV-2에 대한 백신을 개발하고 테스트하려는 전 세계적인 노력으로 2020 년에 임상 시험을 시작하는 전례없는 수의 후보 백신이 탄생했습니다. 현재 48 개의 백신이 임상 평가 중입니다.

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 이들 중 몇몇은 우수한 안전성과 면역 원성을 보였으며, 이들 중 11 개는 현재 임상 3상에서 평가되고 있습니다.

ChAdOx1 nCoV-19 백신 (AZD1222)은 Oxford University에서 개발되었으며 SARS-CoV-2 구조 표면 당 단백질 항원 (스파이크 단백질; nCoV-19) 유전자를 포함하는 복제 불충분 침팬지 아데노 바이러스 벡터 ChAdOx1로 구성됩니다.

2020 년 4 월 23 일 영국 (COV001)에서 1 상 임상 시험이 시작된 후 영국 (COV002), 브라질 (COV003) 및 남아프리카 (COV005)에서 후보 백신에 대한 추가 무작위 대조 시험 3 개가 시작되었습니다. 최근 케냐에서 추가 1/2 상 시험이 시작되었으며 여기에보고되지 않았습니다. 면역 원성은 18 ~ 55 세의 건강한 성인 1077 명을 대상으로 한 영국 1/2 상 연구 인 COV001의 결과입니다.

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 고령자 (56 세 이상)의 COV002 2 상 코호트

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 2 차 접종 후 항체 역가가 더 높은 인터페론 -γ 효소 결합 면역 점 반응의 생성뿐만 아니라 결합 및 중화 항체의 유도와 함께 백신에 대한 허용 가능한 안전성 프로필을 발표했습니다.

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1 상 연구 (COV001)에는 효능 코호트가 포함되었으며 2 상 및 3 상 연구 (COV002, COV003 및 COV005)는 의료 종사자와 같이 바이러스에 노출 될 가능성이 높은 더 많은 참여자 집단으로 등록을 확대했습니다. 제 3 상 시험에서는 제외 기준이 감소하여 다양한 동반 질환이있는 노인과 개인도 등록되었습니다.

모든 연구는 각각의 효능 코호트 등록을 완료했으며 후속 단계에 있습니다. 소아 연구는 아직 시작되지 않았습니다.

여기, 우리는 ChAdOx1 nCoV-19의 무작위 대조 시험에서 유효성과 안전성의 결합 된 중간 분석을 제시합니다.

행동 양식

 개요

ChAdOx1 nCoV-19 백신의 효능 및 안전성에 대한이 중간 분석에는 COV001 (1/2 단계; 영국), COV002 (2/3 단계; 영국) 3 개국에서 진행중인 4 개의 맹검, 무작위, 대조 시험 데이터가 포함됩니다. , COV003 (3 단계, 브라질) 및 COV005 (1 단계, 남아프리카 공화국). 중간 효능은 COV002 및 COV003의 데이터를 결합한 사전 지정된 글로벌 통합 분석에 의해 평가되고 있습니다. 백신의 안전성은 4 개의 연구 모두에서 얻은 데이터를 사용하여 평가되고 있습니다 ( 부록 1 pp 3–4). 연구 중 3 개는 단일 맹검이고 하나는 이중 맹검 (COV005)입니다. 2 회 백신을 투여받은 참가자를 대상으로 1 차 효능을 평가했습니다. 4 건의 연구 모두에는 3 건의 임상 시험에 추가 접종이 포함 된 2 회 용량을받은 참가자가 포함되었습니다.

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COV001의 항체 반응 데이터를 검토 한 후 대조군 (COV001, COV002 및 COV003)과 비교하여 ChAdOx1 nCoV-19의 단일 용량을 평가하도록 초기에 설계되었습니다.

연구간에 사소한 차이에도 불구하고 데이터의 통합 분석 제안을 정당화하기에 충분한 일관성이 있습니다. 이는 개별 연구에서 달성 할 수있는 것보다 효능 및 안전성 결과 모두에 대해 더 높은 정밀도를 제공하고 백신 사용에 대한 폭 넓은 이해를 제공합니다. 다른 인구에서. 연구가 진행된 후,이 연구의 글로벌 통합 분석을위한 통계 분석 계획이 2020 년 11 월 4 일 데이터 잠금 및 분석 전에 개발되었으며, 국내 및 국제 규제 기관 (의약품 및 의료 제품 포함)의 광범위한 피드백으로 마무리되었습니다. 규제 기관 [영국] 및 유럽의 약국 [EU]), 분석에 다른 백신 용량을 투여하는 그룹을 포함하는 이유를 포함합니다 (자세한 내용은 통계 분석 계획 참조;부록 2 pp 2-73). 4 건의 시험에 참여한 모든 참가자는 서면 동의를 제공했습니다.

4 개의 시험 프로토콜 및 통계 분석 계획에 대한 수정 사항에 대한 자세한 내용은 부록 2에 포함되어 있습니다 (pp 9, 178–182, 327–335, 438–441, 548–550).

 연구 설계 및 참가자

 COV001 (영국)

COV001은 2020 년 4 월 23 일에 시작된 영국의 5 개 사이트에서 계속되는 단일 맹검 1/2 상 임상 시험으로, 앞서 설명한대로 18 ~ 55 세의 건강한 지원자 1077 명을 등록했습니다.

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간단히 말해서, 건강한 성인 참가자는 기존 건강 상태가있는 사람들을 제외하기 위해 스크리닝 후 등록되었습니다. 참가자들은 무작위로 1 : 1로 배정되어 5 x 10 10 바이러스 입자 (표준 용량) 용량으로 ChAdOx1 nCoV-19를 투여 받았으며 , 분광 광도계를 사용하여 측정하거나 수막 구균 그룹 A, C, W 및 Y 접합 백신 (MenACWY)을 대조군으로 사용했습니다. . 10 명의 참가자로 구성된 공개 라벨 비 무작위 하위 그룹은 이전에보고 된 바와 같이 28 일 간격으로 ChAdOx1 nCoV-19를 2 회 투여했습니다.

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이 연구는 원래 단일 용량 연구로 계획되었으며 연구의 1 상 부분에 참여한 88 명의 참가자가 단일 용량의 수용자로 남아 있습니다. 그러나이 프로토콜은 2020 년 7 월 30 일 (버전 9.0; 부록 2 pp 180-181) 개정에 따라 2 단계 투여 체제로 수정 되었으며, 평가에서 확인 된 강력한 추가 반응의 결과로 남아있는 2 상 코호트에 대해 초기 면역 원성 코호트에서 가능한 한 빠른 시간에 추가 접종을받습니다.

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 COV002 (영국)

COV002는 2020 년 5 월 28 일에 시작된 영국에서 진행되는 2/3 상 단일 맹검 연구로 잉글랜드, 웨일즈 및 스코틀랜드의 19 개 연구 사이트에 참가자를 등록했습니다. 등록은 특히 건강 및 사회 복지 환경과 같이 SARS-CoV-2에 노출 될 가능성이 높은 직업에서 일하는 개인을 대상으로했습니다.

COV002에는 두 가지 용량 그룹이 포함되었습니다. 첫 번째 용량으로 저용량 의 백신 (2 · 2 × 10 10 바이러스 입자)을 받고 표준 용량 (LD / SD 그룹)으로 추가 접종 한 참가자 및 후속 코호트 두 가지 표준 용량 백신 (SD / SD 그룹)으로 백신을 접종 한 사람. COV002의 초기 투여는 크로마토 그래피 정제를 사용하여 계약 제조 조직에서 제조 된 배치로 이루어졌습니다. 이 두 번째 배치의 품질 관리 동안 다른 제조 현장에서 우선 순위를 정한 정량화 방법 (분광 광도계 및 정량적 PCR [qPCR])간에 차이가 관찰되었습니다. 국가 규제 기관 (의약품 및 의료 제품 규제 기관)과 협의하여 5 × 10 10 용량을 선택했습니다.1 상 연구 (COV001)에서 분광 광도계의 사용과 일치하도록 분광 광도계에 의한 바이러스 입자 (qPCR에 의한 2 · 2 × 10 10 바이러스 입자),

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그리고 두 방법에 의한 측정에 따라 용량이 안전하고 면역 원성 범위 내에 있는지 확인합니다. 예상보다 낮은 반응 원성 프로파일이 시험에서 확인되었으며, 분광 광도계 분석과 부형제의 예상치 못한 간섭이 확인되었습니다. 규제 기관의 검토 및 승인 후, qPCR (저용량) 판독 값이 더 정확하고 qPCR 분석을 사용하여 추가 용량이 표준 용량 (5 x 10 10 바이러스 입자) 으로 조정되었다고 결론지었습니다 . 프로토콜은 2020 년 6 월 5 일에 수정되어 등록 중단없이 서로 다른 투약 요법을 사용하는 두 개의 별개 그룹이 등록되었습니다 (버전 6.0; 부록 2330 쪽). 농도 특성화 (낮은 용량과 표준 용량을 확인 함)를위한 분석 세트가 개발되었으며 향후 배치는 모두 3 · 5–6 · 5 × 10 10 바이러스 입자 의 사양 용량으로 출시 됩니다. 여기에 제시된 효능 분석에서 추가 용량에 대해.

LD / SD 코호트 (18 ~ 55 세)는 2020 년 5 월 31 일부터 6 월 10 일까지 11 일 동안 등록되었습니다. SD / SD 코호트 (18 ~ 55 세)는 2020 년 6 월 9 일부터 7 월 20 일까지 등록되었습니다. , 고령자 코호트 등록이 시작되었으며 (2020 년 8 월 8 일부터 56 ~ 69 세 참가자의 경우 2020 년 8 월 13 일부터 70 세 이상 참가자의 경우), 모두 두 가지 표준 용량 (SD / SD 코호트 ). 각 사이트는 저용량 투여에서 표준 용량 투여로 변경하기 전에 프로토콜 수정안을 구현했기 때문에 이러한 코호트의 참가자 등록에 중복이 없었습니다.

18-55 세 코호트는 원래 단일 용량 효능 코호트로 계획되었습니다. 그러나 프로토콜은 2020 년 7 월 20 일에 수정되어 초기 면역 원성 코호트의 평가에서 확인 된 강력한 부스터 반응의 결과로 이러한 코호트의 참가자에게 두 번째 용량을 제공합니다 (버전 9.0; 부록 2 pp 331–332). .

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 부스팅은 2020 년 8 월 3 일에 시작되었으며,이 참가자들은 처음부터 2 회 투여 그룹에 등록되었으므로이 코호트에서 55 ~ 69 세와 70 세 이상에 비해 프라임 백신과 추가 백신 간의 격차가 더 길어졌습니다. .

면역 원성 하위 그룹에 등록 된 참가자에 대한 결과는 이전에 저용량 부스트를받은 작은 하위 집합을 포함하여 발표되었습니다.

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자세한 내용은 연구 프로토콜 ( 부록 2 pp 184–342)에서 확인할 수 있으며 절차는 이전에 설명되었습니다.

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 COV003 (브라질)

COV003은 2020 년 6 월 23 일에 시작된 브라질에서 계속되는 단일 맹검 3 상 연구입니다. 모집의 초점은 브라질 전역 6 개 사업장의 의료 종사자를 포함하여 바이러스에 노출 될 위험이 높은 사람들을 대상으로했습니다. 참가자는 18 세 이상이었으며이 실험에는 안정적인 기존 건강 상태를 가진 개인이 포함되었습니다. 모든 참가자는 2020 년 7 월 28 일 프로토콜 수정에 따라 최대 12 주 간격 (목표 4 주)에 바이러스 입자를 3 · 5-6 · 5 x 10 10 개의 용량으로 2 회 접종 하도록 제공되었습니다. 부스터 그룹 (버전 4.0, 부록 2 pp 438–439). 자세한 내용은 연구 프로토콜에서 확인할 수 있습니다 ( 부록 2 pp 343–441).

 COV005 (남아프리카 공화국)

COV005는 2020 년 6 월 28 일에 시작된 HIV없이 살고있는 18-65 세의 건강한 성인을 대상으로 남아프리카에서 진행되는 이중 맹검 1/2 상 연구입니다. HIV 감염자에 대한 추가 면역 원성 코호트도 등록되었지만 포함되지 않았습니다. 이 중간 분석에서. 모든 참가자는 3 · 5-6 · 5 x 10 10 바이러스 입자 의 용량으로 2 회 백신을 제공 받았으며 용량은 4 주 간격으로 투여되었습니다. 44 명의 참가자로 구성된 소규모 하위 그룹은 농도 특성화를위한 새로운 방법을 채택하기 전에 방출 분석의 가변성 결과로 절반 용량 백신 (첫 번째 용량으로 21 개, 두 번째 용량으로 23 개)을 받았습니다. 선량 조정은 국가 규제 기관과 논의하고 승인했습니다. 자세한 내용은 연구 프로토콜 ( 부록 2 pp 442–559).

결합 된 독립적 인 데이터 안전 모니터링위원회는 정기적으로 4 개의 모든 시험에서 얻은 안전 데이터를 검토합니다.

 무작위 화 및 마스킹

모든 연구의 효능 코호트에서 참가자는 ChAdOx1 nCoV-19 또는 대조 제품을 받기 위해 1 : 1로 무작위 배정되었습니다. COV002에서 MenACWY는 백신에 대한 국소 적 또는 전신적 반응으로 인해 우발적으로 참가자가 마스크를 벗을 가능성을 최소화하기 위해 대조군 백신으로 선택되었습니다. COV003은 MenACWY를 첫 번째 용량의 대조군으로 사용하고 두 번째 용량의 식염수를 사용했습니다. COV005에서는 대조군에 무작위로 배정 된 참가자에게 식염수를 투여했습니다. 무작위 배정 목록은 블록 무작위 배정을 사용하여 연구 통계 학자 (MV)가 준비하고 연구 사이트 및 연구 그룹별로 계층화되어 COV001, COV002에 대한 연구 전자 사례 보고서 양식 (REDCap 버전 9.5.22)에 사용 된 보안 웹 플랫폼에 업로드되었습니다. , 및 COV003. COV005에서는 무작위 배정 목록은 투여 용 백신을 준비한 마스크되지 않은 연구 약사가 보유했으며, 다른 모든 시험 직원은 그룹 할당에 가려졌습니다. 백신 준비된 백신을 참가자의 눈에 띄지 않게 투여하는 시험 직원과 주사기는 참가자의 마스킹을 보장하기 위해 투여 준비가 될 때까지 불투명 한 재료로 덮여있었습니다.

 절차

ChAdOx1 nCoV-19에 대한 재조합 아데노 바이러스는 Advent (이탈리아 포메 지아)에서 제조하고, COBRA Biologics (영국 Keele)에서 생산하고 추가 배치는 Symbiosis (영국 스털링)에서 생산했습니다. 둘 다 Good Manufacturing Practice에 따라 제조되었으며 영국의 규제 기관인 의약품 및 의료 제품 규제 기관의 승인을 받았습니다.

기준 평가에는 포함 및 제외 기준 검토, 병력, 활력 징후 측정, 병력 중심 임상 검사, SARS-CoV-2 혈청 검사를위한 혈청 수집이 포함되었습니다.

4 건의 임상 시험에 참여한 참가자는 COVID-19와 관련된 특정 증상을 경험 한 경우 연구 사이트에 연락하도록 요청했으며이를 위해 정기적으로 알림을 받았습니다. 증상 기준을 충족 한 사람들은 임상 평가, 핵산 증폭 검사 (NAAT)를 위해 취한 면봉, 안전성 및 면역 원성을 위해 채혈 한 혈액 샘플을 받았습니다. 영국과 브라질에서 면봉에 대한 적격 증상 목록에는 다음 중 하나가 포함되었습니다. 37 · 8 ° C 이상의 열, 기침, 숨가쁨, 무감각 또는 노화 증. 남아프리카에서는 면봉에 대한 적격 증상 목록이 더 광범위했으며 근육통, 오한, 인후통, 두통, 코 막힘, 설사, 콧물, 피로, 메스꺼움, 구토 및 식욕 부진이 추가로 포함되었습니다.

모든 연구에서 참가자가 의료 종사자 인 경우 직장에서 또는 개인 공급자가 시험 외부에서 테스트 한 경우 이러한 결과는 마스킹 된 독립 평가 변수 검토위원회에 의해 기록되고 평가되었습니다. 각 면봉의 출처와 사용 가능한 경우 테스트 키트의 세부 사항을 기록했습니다.

무증상 감염을 테스트하기 위해 영국의 COV002 참가자는 영국 보건 사회 복지부 (DHSC)에서 제공 한 키트를 사용하여 첫 백신 접종 후 1 주일부터 NAAT 테스트를 위해 매주자가 관리 코와 인후 면봉을 제공하도록 요청 받았습니다. 참가자들은 DHSC에서 제공 한자가 청소 방법에 대한 단계별 지침과 데모 비디오 링크가 포함 된 홈 테스트 키트를 받았습니다. 현장 시험 팀은 필요한 경우 참가자에게 테스트 키트를 포장하고 반환하고 면봉 결과를 추적하는 물류 지원을 제공했습니다. 참가자들은 집에서 면봉을 가져와 DHSC 전담 테스트 실험실에 게시하여 처리했습니다. 참가자들은 NHS (National Health Service)에서 문자 나 이메일로 결과를 직접 전달 받았습니다. 잉글랜드와 웨일즈 참가자의 면봉 결과는 NHS에서 매일 임상 통계 전문가에게 제공하고 개인 식별 데이터 (이름, 생년월일, NHS 번호 및 우편 번호)를 기반으로 개인과 일치 시켰습니다. 스코틀랜드 참가자의 면봉 결과는이 분석을위한 데이터 컷오프 시점에 연구 팀이 사용할 수 없었지만 향후 분석에 포함될 것입니다. 최소한 두 개의 개인 데이터를 사용하여 연구 참가자와 일치시킬 수없는 면봉 결과는 연구 데이터베이스에 추가되지 않았습니다. 그러나 향후 분석에 포함될 것입니다. 최소한 두 개의 개인 데이터를 사용하여 연구 참가자와 일치시킬 수없는 면봉 결과는 연구 데이터베이스에 추가되지 않았습니다. 그러나 향후 분석에 포함될 것입니다. 최소한 두 개의 개인 데이터를 사용하여 연구 참가자와 일치시킬 수없는 면봉 결과는 연구 데이터베이스에 추가되지 않았습니다.

브라질에서는 무증상 감염에 대한 검사 계획이 없었습니다. 남아공에서는 참석 한 연구 방문에서 얻은 면봉에서 무증상 감염이 발견되었지만 이러한 사례를 발견하기위한 시점이 적기 때문에 여기에 요약되지 않았습니다.

COVID-19의 모든 사례는 병력, 증상, 부작용 및 면봉 결과를 포함한 임상 세부 사항을 평가하고 WHO 임상 진행 척도에 따라 중증도 점수를 할당 한 마스크를 쓴 독립적 인 임상 검토 팀의 두 구성원이 검토했습니다.

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영국의 COV002 증상이있는 참가자의 경우, 참가자가 연구 사이트에 증상을보고하기 전과 후에 매주 면봉을 계속했습니다. 따라서 증상을보고하고 임상 평가를받은 참가자는 몇 주 동안 무증상 검사 과정을 통해 긍정적 인 결과를 반환했을 수도 있습니다. 또한이 연구에 등록 된 의료 종사자가 많기 때문에 일부 참가자는 작업장 테스트 정책에 따라 테스트를 받았으며 이러한 결과는 마스킹 된 엔드 포인트 평가위원회의 검토를 위해 데이터베이스에 입력되었습니다. 참가자가 NAAT 양성으로 남아있는 기간에 대한 추가 탐색 적 평가는 향후 분석에서 사례 탐지에 사용되는 정보 소스를 수행 할 것입니다.

 결과

주요 목적은 NAAT로 확인 된 COVID-19에 대한 ChAdOx1 nCoV-19 백신의 효능을 평가하는 것이 었습니다. 일차 결과는 바이러스 학적으로 확인 된 증상이있는 COVID-19였으며, NAAT 양성 면봉과 적어도 하나의 적격 증상 (열 ≥37 · 8 ° C, 기침, 숨가쁨 또는 무감각증 또는 노화 증)이 결합 된 것으로 정의되었습니다.

모든 참가자는 연구 기간 동안 모든 질병을보고하기 위해 대기중인 연구 의사에게 연락 할 수있는 24 시간 응급 전화 번호를 받았습니다. 연구 전체에 걸쳐 심각한 부작용을 기록하고 각 연구 방문시 검토했으며, 현장 조사자가 인과 관계를 지정했습니다. 이벤트는 규제 활동을위한 의학 사전에 따라 임상 적으로 코딩되었습니다.

 통계 분석

ChAdOx1 nCoV-19 백신의 효능과 안전성을 평가하기위한 계획은 4 개의 연구에서 얻은 모든 데이터를 사용한 글로벌 분석을 기반으로합니다. 연구 데이터를 통합하기위한 글로벌 통계 분석 계획은 규제 기관의 광범위한 조언을 받아 유효성 평가에 기여할 분석을 사전 지정하기 위해 개발되었으며 데이터 분석이 수행되기 전에 승인되었습니다.

모든 연구에서 최소 1 회 용량을받은 무작위 참가자는 안전성 분석에 포함됩니다. 그러나 각 연구는 유효성 분석에 연구가 포함되기 전에 1 차 결과에 포함 할 수있는 최소 5 개의 사례를 갖는 사전 지정된 기준을 충족해야했습니다. COV001 또는 COV005 모두 이러한 기준을 충족하지 않았으므로이 중간 분석의 유효성 평가에 포함되지 않습니다. 더 많은 사례가 발생하면 향후 분석에서 유효성 평가에 포함될 것으로 예상됩니다. 또한, COV002에 대한 효능 그룹 (즉, 그룹 4, 6, 9 및 10) 만 포함되었습니다.

백신 효능은 강력한 분산이있는 포아송 회귀 모델을 사용하여 계산 된 1 – 조정 된 상대 위험 (ChAdOx1 nCoV-19 대 대조군)으로 계산되었습니다.

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모델에는 무작위 배정에서 연구, 치료 그룹 및 연령 그룹 (18-55, 56-69 및 ≥70 세)에 대한 용어가 포함되었습니다. 연령에 대한 용어를 포함하지 않는 축소 모델은 노년층에서 사례가 거의 없기 때문에 수렴 문제의 영향을받는 모델에 사용되었습니다. 풀링 된 분석의 1 차 평가 변수에 대한 위험 기간의 로그는 이벤트가 발생한 동안 다른 추적 시간을 가진 지원자를 조정하기 위해 모델에서 오프셋 변수로 사용되었습니다. 누적 발생률은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 표시됩니다.

글로벌 통합 분석 계획에서는 유연한 감마 α- 지출 함수를 사용하여 두 분석간에 α를 조정 한 중간 및 최종 유효성 분석이 가능하며, (1-α) % CI의 하한이 다음보다 크면 유의성이 선언됩니다. 20 %. 중간 분석 당시의 유효성 증거는 임상 시험을 중단 할 이유로 간주되지 않았으며 모든 임상 시험에서 향후 분석에 포함될 추가 데이터가 계속해서 누적되고 있습니다.

첫 번째 중간 분석은 두 번의 표준 용량 백신 (SD / SD)을받은 참가자의 최소 53 건이 두 번째 투여 후 14 일 이상 1 차 결과 정의를 충족하는 경우 발생했을 때 시작되도록 계획되었습니다. 이 분석은 70 %의 진정한 백신 효능을 가정하기 위해 20 % 임계 값에 77 %의 힘을 제공합니다. SD / SD 코호트의 사례 수가 중간 분석의 트리거로 사용되었지만 미리 지정된 1 차 분석에는 SD / SD 및 LD / SD 수용자가 모두 포함되었습니다. 10 월 영국에서 COVID-19 발생률이 급격히 증가함에 따라이 중간 분석을위한 데이터 잠금 시점까지 53 건 이상의 사례가 발생했습니다. SD / SD 코호트에 포함될 수있는 사례는 98 개였습니다. 이 수치를 바탕으로이 분석에서 감마 α- 지출 함수를 사용하여 계산 된 α 수준은 4 · 16 %입니다.

참가자가 기준선에서 혈청 양성이거나 기준선 결과가없는 경우 1 차 효능 분석에서 제외되었습니다. 다른 제외에는 두 번째 예방 접종 후 14 일 이내에 NAAT 양성 면봉을 사용한 사람들 또는 두 번째 예방 접종 후 15 일 미만의 추적 관찰 시간으로 1 차 유효성 평가 변수를 충족하기 전에 연구를 중단 한 사람들이 포함되었습니다. 모든 배제 이유는 부록 1 (pp 5–8)에 나와 있습니다.

2 차 분석으로 표준 용량 백신 만받은 사람들을 대상으로 1 차 표준 용량 백신 이후 효능 분석을 수행했다. 최초 표준 용량 백신 후 21 일 이내에 NAAT 양성 면봉을받은 개인은 제외되었습니다.

참가자들은 그들이받은 백신에 따라 분석되었습니다. 민감도 분석에는 기준선에서 혈청 양성 반응을 보인 사람들과 치료 의도 분석이 포함되었습니다. 안전성 분석에는 모든 연구에서 백신을 1 회 이상 투여받은 모든 무작위 참가자가 포함됩니다.

미리 지정된 하위 그룹 분석은이 보고서에 포함되지 않지만 더 큰 데이터 세트를 사용할 수있을 때 향후 분석에서 제공됩니다. 그러나 검토 자 및 편집자의 의견에 대한 응답으로 LD / SD 및 SD / SD 그룹의 효능 차이와 잠재적 교란 변수를 탐색하기 위해 소수의 탐색 적 하위 그룹 비교가 포함되었습니다. 영국의 LD / SD 코호트는 상당한 격차 후에 두 번째 접종을받은 18-55 세 참가자들로 구성되었습니다. 따라서 백신 간의 연령과 시간 차이는 잠재적 인 혼란 요인이었으며 하위 그룹 분석에서 추가로 조사되었으며, 18 ~ 55 세 연령, 백신 투여 간격이 8 주 이상인 사람, SD / SD의 비교 짧은 (6 주 미만) 또는 긴 (6 주 이상) 간격으로 백신을받는 코호트.

데이터 분석은 R (버전 3.6.1 이상)을 사용하여 수행되었습니다. 강력한 Poisson 모델은 SAS (버전 9.4)의 PROC GENMOD 기능을 사용하여 장착되었습니다. 분석을위한 α 수준은 R의 gsDesign 함수를 사용하여 계산되었습니다. 분석에 포함 할 마감 날짜는 2020 년 11 월 4 일이고 데이터 잠금 날짜는 2020 년 11 월 21 일입니다.

4 개의 시험은 ISRCTN89951424 (COV003) 및 ClinicalTrials.gov , NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) 및 NCT04444674 (COV005)에 등록되어 있습니다.

 자금 출처의 역할

AstraZeneca는 제출 전에 연구와 최종 원고의 데이터를 검토했지만 학술 저자는 편집 권한을 유지했습니다. 연구의 다른 모든 자금 지원자는 연구 설계, 데이터 수집, 데이터 분석, 데이터 해석 또는 보고서 작성에 아무런 역할도하지 않았습니다. 모든 저자는 연구의 모든 데이터에 대한 전체 액세스 권한을 가지며 출판을 위해 제출하기로 결정한 최종 책임이 있습니다.

결과

2020 년 4 월 23 일부터 11 월 4 일 사이에 23,848 명의 참가자가 모집되어 4 개의 연구에 걸쳐 예방 접종을 받았습니다 : COV001 (영국) 1077, COV002 (영국) 10673, COV003 (브라질) 1002, COV005 (남부) 2096 아프리카). 11, 636 명의 COV002 및 COV003 참가자가 1 차 분석에 대한 포함 기준을 충족했으며, 5807 명은 ChAdOx1 nCoV-19 및 5829를 2 회 투여했으며, 그중 2 회는 대조 제품을 투여 받았습니다. 시험 프로필과 1 차 분석에서 제외 된 이유는 부록 1 (pp 5–7)에 나와 있습니다. 여기에서 우리는 첫 번째 투여 후 74,341 인-개월의 후속 조치 (중앙값 3 · 4 개월, IQR 1 · 3–4 · 8) 및 2 회 투여 후의 추적 추적의 29,060 인 (중앙값)에 대한 안전성 데이터를 제공합니다. 2 · 0, 1 · 3–2 · 3).

COV002 및 COV003에서 참가자가 주 효능 분석에 포함 된 중 대부분은 노인이었다 18-55년 브라질 4088의 영국에서 7548 및 3676 [89 · 9 %]의 (6542 [86 · 7 %], [표 1] ). 56 세 이상인 사람들은 나중에 채용되어 현재 분석에서 전체 코호트의 12 · 2 %에 기여했습니다 (영국에서 1006 명 [13 · 3 %], 브라질에서 412 명 [10 · 1 %]). 7045 명 (60 · 5 %)은 여성이었다. 영국 참가자 6902 명 (91 · 4 %), 브라질 참가자 2723 명 (66 · 6 %)은 백인이었습니다 ( 표 1 ). 안전 모집단의 기준 참가자는 부록 1 (pp 9–10)에 나와 있습니다.

표 1 연구 및 투약 전략에 따라 1 차 효능 집단에 포함 된 참가자의 기본 특성

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